03 — НУТРИЦИОЛОГИЯ
Водородная терапия: какой путь доставки водорода самый эффективный?
АННОТАЦИЯ
Молекулярный водород обладает выраженным противовоспалительным и антиоксидантным действием, а также способностью модулировать процесс апоптоза, что позволяет использовать водородную терапию для лечения разнообразных заболеваний. Существуют различные пути введения водорода в организм, один из которых — употребление внутрь обогащенной водородом воды. В статье рассмотрены терапевтический потенциал молекулярного водорода, а также эффективность использования водородных таблеток для водородной терапии.
В свете научных исследований последних лет одним из самых ярких открытий служит обнаружение большого терапевтического потенциала у молекулярного водорода (H2). Впервые H2 применили с терапевтической целью в 1975 г.: гипербарический H2 вызвал заметный регресс плоскоклеточного рака кожи у мышей Dole M., Wilson F.R., Fife W.P. Hyperbaric hydrogen therapy: a possible treatment for cancer. Science 1975; 190(4210): 152–154.. В 2007 г. японские ученые обнаружили, что вдыхание низкой концентрации H2 может значительно замедлить ишемически-реперфузионное повреждение головного мозга при инсульте у крыс за счет буферизации окислительного стресса Ohsawa I., Ishikawa M., Takahashi K., et al. Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals. Nat Med 2007; 13(6): 688–694.. Это открытие послужило мощным стимулом к развитию водородной терапии: с тех пор биомедицинские эффекты H2 были изучены в многочисленных лабораторных и клинических исследованиях. В настоящее время опубликовано более 2000 научных статей, посвященных изучению влияния H2 на все системы организма человека и охватывающих патогенез более 170 заболеваний Lebaron T.W., Ohno K., Hancock J.T. The on/off history of hydrogen in medicine: will the interest persist this time around? Oxygen 2023; 3(1): 143–162..
Рис. 1. Терапевтические эффекты молекулярного водорода. H2 обладает селективной антиоксидантной и противовоспалительной активностью, препятствует стрессу эндоплазматического ретикулума и оказывает модулирующее влияние на функциональную активность митохондрий и иммунный статус [4]
Применение H2 в антивозрастной медицине связано с его антиоксидантными, противовоспалительными, иммуномодулирующими свойствами, способностью устранять стресс эндоплазматического ретикулума и оказывать положительное влияние на процессы апоптоза (рис. 1) Yang M., Dong Y., He Q., et al. Hydrogen: a novel option in human disease treatment. Oxid Med Cell Longev 2020; 2020: 8384742.Tian Y., Zhang Y., Wang Y., et al. Hydrogen, a novel therapeutic molecule, regulates oxidative stress, inflammation, and apoptosis. Front Physiol 2021; 12: 789507.. Эндоплазматический ретикулум — обширная мембранная органелла, осуществляющая синтез и модификацию белков, буферизацию кальция, синтез стероидов и построение внутриклеточных мембран. Кроме того, он принимает участие во многих сигнальных путях, регулирующих экспрессию генов и апоптоз. Стресс эндоплазматического ретикулума срабатывает при накоплении дефектных белков. В результате нарушаются процессы белкового синтеза, при выраженном стрессе происходит запуск апоптоза клетки. Указанный стресс связан с различными патогенными процессами, включая онкологическую прогрессию, диабет, воспалительные и нейродегенеративные заболевания. — Прим. ред.
Механизмы терапевтического действия H2 при различных заболеваниях приведены в табл. 1.
Способы применения водорода в клинической практике
Традиционные методы введения H2 в организм человека включают вдыхание газообразного H2, питье насыщенной H2 воды, инъекционное введение физиологического раствора, содержащего H2, а также топический путь (ванны, кремы). В последние годы также были разработаны наночастицы для доставки H2 в организм. Эффективность перечисленных методов доставки зависит от растворимости H2 в воде, физиологическом растворе или крови, как показано в табл. 2.
Использование воды, насыщенной водородом, является самым простым, недорогим и безопасным методом. Водородная вода — это обычная питьевая H2O, которая имеет в своем составе растворенный газообразный водород (H2). Существуют различные пути обогащения воды газом H2 — электролиз, барботирование, химическая реакция. Недорогая стоимость оборудования и простота использования позволяют получать такую воду в домашних условиях.
Водородные таблетки — эффективный источник получения обогащенной водородом воды
Компания HRW Natural Health Products Ink DBA Drink HRW® (США) разработала технологию приготовления воды, обогащенной H2, Drink HRW, основанную на химической реакции взаимодействия воды и магния с образованием H2:
Mg + 2H2O → Mg(OH)2 + H2↑.
Технология водородной терапии реализуется при помощи специализированной биологически активной добавки к пище Drink HRW Rejuvenation (HRW Natural Health Products Ink DBA Drink HRW®, США) в форме таблеток.
| Группа заболеваний | Биологические эффекты | Ссылка |
|---|---|---|
| Заболевания дыхательной системы | Регулирует уровни ИЛ-2, ИЛ-7, ИЛ-10 и ФНО-α; увеличивает количество сурфактантных белков; устраняет эпителиально-мезенхимальный переход (процесс миграции раковых клеток от очага в другие части тела) и повышает уровень E-кадгерина — кальций-зависимой молекулы межклеточной адгезии, участвующей в обеспечении целостности и структуры эпителиальных тканей; облегчает ремоделирование мелких дыхательных путей и гиперплазию бокаловидных клеток; восстанавливает статическую растяжимость легких; уменьшает количество воспалительных клеток в бронхоальвеолярной лаважной жидкости; уменьшает окислительное повреждение ДНК | Zhou F., Yu T., Du R., et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet 2020; 395(10229): 1054–1062.Lu W., Li D., Hu J., et al. Hydrogen gas inhalation protects against cigarette smoke-induced COPD development in mice. J Thorac Dis 2018; 10(6): 3232–3243. |
| Заболевания сердечно-сосудистой системы | Подавляет инфильтрацию тканей макрофагами, снижает экспрессию ФНО-α; замедляет старение сосудов; ингибирует апоптоз кардиомиоцитов; сокращает размер зоны ишемии при инфаркте; снижает уровень малонового диальдегида (маркер перекисного окисления липидов и окислительного стресса), 8-OHdG (маркер окислительного стресса и канцерогенеза) и провоспалительного цитокина ИЛ-1β | Li L., Li X., Zhang Z., et al. Effects of hydrogen-rich water on the PI3K/AKT signaling pathway in rats with myocardial ischemia-reperfusion injury. Curr Mol Med 2020; 20(5): 396–406. |
| Заболевания нервной системы | Уменьшает потерю дофаминергических нейронов и уменьшает выраженность нигростриарной дегенерации; уменьшает неврологический дефицит и повреждение эндотелиальных клеток | Moon D.H., Kang D.Y., Haam S.J., et al. Hydrogen gas inhalation ameliorates lung injury after hemorrhagic shock and resuscitation. J Thorac Dis 2019; 11(4): 1519–1527. |
| Заболевания пищеварительной системы | Индуцирует экспрессию HO-1 и Sirt1; активирует PI3K-Akt-путь, опосредуемый рецептором A2A; ингибирует окисление желчных кислот | Liu Q., Shen W.F., Sun H.Y., et al. Hydrogen-rich saline protects against liver injury in rats with obstructive jaundice. Liver Intl 2010; 30(7): 958–968. |
| Заболевания мочеполовых органов | Подавляет пролиферацию клеток и повышает уровень антиоксидантного фермента супероксиддисмутазы; повышает сывороточный уровень антимюллерова гормона (вырабатывается фолликулами яичников, служит индикатором репродуктивного потенциала женщин); повышает уровень тестостерона в сыворотке крови; повышает уровень ИЛ-4 и ИЛ-13 и способствует поляризации макрофагов до фенотипа M2 (противовоспалительные макрофаги, вовлеченные в процессы поддержания толерантности и регенерации тканей); активирует сигнальные пути Keap1/Nrf2, подавляющие зависимую от цитокинов индукцию провоспалительных генов; препятствует эпителиально-мезенхимальному переходу (процесс изменения эпителиальными клетками эпителиального фенотипа на мезенхимальный, происходящий в эмбриональном развитии, заживлении ран, а также при патологических процессах — фиброзе или опухолевой прогрессии) клеток проксимального почечного канальца HK-2 | Begum R., Bajgai J., Fadriquela A., et al. Molecular hydrogen may enhance the production of testosterone hormone in male infertility through hormone signal modulation and redox balance. Med Hypotheses 2018; 121: 6–9.Guan P., Sun Z.M., Luo L.F., et al. Hydrogen protects against chronic intermittent hypoxia induced renal dysfunction by promoting autophagy and alleviating apoptosis. Life Sci 2019; 225: 46–54. |
| Заболевания головного и спинного мозга, сопряженные с нарушением мышечной иннервации | Снижает уровень лактата в крови; снижает уровень 8-OHdG (маркер окислительного стресса и канцерогенеза) в сыворотке крови | Xing Z., Pan W., Zhang J., et al. Hydrogen rich water attenuates renal injury and fibrosis by regulation transforming growth factor-β induced Sirt1. Biol Pharm Bull 2017; 40(5): 610–615. |
| Нарушения проприоцептивной чувствительности | Уменьшает площадь раны и уровень провоспалительных цитокинов; улучшает акустические стволовые вызванные потенциалы (индикатор состояния слухового нерва и стволовых слуховых ядер) | Zhao L., Wang Y., Zhang G., et al. L-Arabinose elicits gut-derived hydrogen production and ameliorates metabolic syndrome in C57BL/6J mice on high-fat diet. Nutrients 2019; 11(12): 3054. |
| Заболевания эндокринной системы | Снижает уровень липопротеинов низкой плотности и повышает уровень липопротеинов высокой плотности; снижает уровень глюкозы и инсулина; стимулирует энергетический обмен | Kamimura N., Nishimaki K., Ohsawa I., Ohta S. Molecular hydrogen improves obesity and diabetes by inducing hepatic FGF21 and stimulating energy metabolism in db/db mice. Obesity 2011; 19(7): 1396–1403. |
| Онкологические заболевания | Препятствует прогрессированию рака и повышает качество жизни; облегчает нежелательные явления противораковой терапии; уменьшает долю терминальных PD-1+ CD8+ T-клеток | Xu F., Yu S., Qin M., et al. Hydrogen-rich saline ameliorates allergic rhinitis by reversing the imbalance of Th1/Th2 and up-regulation of CD4+CD25+Foxp3+regulatory T cells, interleukin-10, and membrane-bound transforming growth factor-β in guinea pigs. Inflammation 2018; 41(1): 81–92. |
| Форма водородной терапии | Преимущества | Недостатки | Объект | Время | Эффект | Протокол | Ссылка |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Ингаляционное введение H2 | Обеспечивает точное время приема и дозу | Может быть взрывоопасным, если концентрация превышает 4% | Крысы | 120 мин | Уменьшает ишемически-реперфузионное повреждение головного мозга; антиоксидантный эффект | 1,2 или 4% H2 | Ohsawa I., Ishikawa M., Takahashi K., et al. Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals. Nat Med 2007; 13(6): 688–694. |
| Обеспечивает точное время приема и дозу | Может быть взрывоопасным, если концентрация превышает 4% | Люди | 7 дн | Облегчает проявления хронической обструктивной болезни легких | 66,6% H2, 6–8 ч/сут | Zheng Z.G., Sun W.Z., Hu J.Y., et al. Hydrogen/oxygen therapy for the treatment of an acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease: results of a multicenter, randomized, double-blind, parallel-group controlled trial. Respir Res 2021; 22(1): 149. | |
| Обеспечивает точное время приема и дозу | Может быть взрывоопасным, если концентрация превышает 4% | Крысы | 4 мес | Облегчает проявления хронической обструктивной болезни легких; противовоспалительное действие | 41,6, 22 или 2% H2 один раз в день в течение 2 ч | Liu X., Ma C., Wang X., et al. Hydrogen coadministration slows the development of COPD-like lung disease in a cigarette smoke-induced rat model. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2017; 12: 1309–1324. | |
| Обеспечивает точное время приема и дозу | Может быть взрывоопасным, если концентрация превышает 4% | Мыши | 7 дней | Уменьшает проявления бронхиальной астмы; противовоспалительное действие | 42% H2 дважды в день, по 2 ч/сут | Huang P., Wei S., Huang W., et al. Hydrogen gas inhalation enhances alveolar macrophage phagocytosis in an ovalbumin-induced asthma model. Int Immunopharmacol 2019; 74: 105646. | |
| Обеспечивает точное время приема и дозу | Может быть взрывоопасным, если концентрация превышает 4% | Люди | Ежедневно до выписки | Уменьшает степень тяжести COVID-19 | 33,3% O2 и 66,6% H2 | Guan W.J., Wei C.H., Chen A.L., et al. Hydrogen/oxygen mixed gas inhalation improves disease severity and dyspnea in patients with Coronavirus disease 2019 in a recent multicenter, open-label clinical trial. J Thorac Dis 2020; 12(6): 3448–3452. | |
| Обеспечивает точное время приема и дозу | Может быть взрывоопасным, если концентрация превышает 4% | Крысы | 12 ч | Уменьшение тяжести панкреатита; противовоспалительное действие | 2% H2 | Zhou H.X., Han B., Hou L.M., et al. Protective effects of hydrogen gas on experimental acute pancreatitis. PLoS One 2016; 11(4): e0154483. | |
| Употребление внутрь насыщенной H2 воды | Портативный и безопасный | Ограниченная доза при приеме внутрь | Люди | 2 нед | Облегчает травмы мягких тканей, связанные со спортом | Водородные таблетки, по 2 г в день | Ostojic S.M., Vukomanovic B., Calleja-Gonzalez J., Hoffman J.R. Effectiveness of oral and topical hydrogen for sports-related soft tissue injuries. Postgrad Med 2014; 126(5): 187–195. |
| Портативный и безопасный | Ограниченная доза при приеме внутрь | Морские свинки | 10 дней | Уменьшает тяжесть проявлений аллергического ринита; иммуномодулирующее действие | 20 мкл/день в носовые ходы; 0,6 ммоль/л | Xu F., Yu S., Qin M., et al. Hydrogen-rich saline ameliorates allergic rhinitis by reversing the imbalance of Th1/Th2 and up-regulation of CD4+CD25+Foxp3+regulatory T cells, interleukin-10, and membrane-bound transforming growth factor-β in guinea pigs. Inflammation 2018; 41(1): 81–92. | |
| Портативный и безопасный | Ограниченная доза при приеме внутрь | Люди | 4 нед | Уменьшает интенсивность воспаления и апоптоза клеток периферической крови | 0,753 мг/л, 1500 мл/день | Sim M., Kim C.S., Shon W.J., et al. Hydrogen-rich water reduces inflammatory responses and prevents apoptosis of peripheral blood cells in healthy adults: a randomized, double-blind, controlled trial. Sci Rep 2020; 10(1): 12130. | |
| Портативный и безопасный | Ограниченная доза при приеме внутрь | Мыши | 10 дней | Уменьшает выраженность проявлений экспериментального аутоиммунного энцефалита у мышей | 0,36 или 0,89 мМоль дважды в день | Zhao M., Liu M.D., Pu Y.Y., et al. Hydrogen-rich water improves neurological functional recovery in experimental autoimmune encephalomyelitis mice. J Neuroimmunol 2016; 294: 6–13. | |
| Портативный и безопасный | Ограниченная доза при приеме внутрь | Люди | 8 нед | Уменьшает выраженность проявлений парапсориаза и бляшечного псориаза | Купание в обогащенной H2 воде 2 раза в неделю по 10–15 мин | Zhu Q., Wu Y., Li Y., et al. Positive effects of hydrogen-water bathing in patients of psoriasis and parapsoriasis en plaques. Sci Rep 2018; 8(1): 8051. | |
| Портативный и безопасный | Ограниченная доза при приеме внутрь | Крысы | 60 или 90 мин | Ослабляет тяжесть повреждения сетчатки; антиапоптотический эффект | Глазные капли, насыщенный H2 | Oharazawa H., Igarashi T., Yokota T., et al. Protection of the retina by rapid diffusion of hydrogen: administration of hydrogen-loaded eye drops in retinal ischemia-reperfusion injury. Invest. Ophthalmol Vis Sci 2010; 51(1): 487–492. | |
| Инъекционное введение обогащенной H2 воды | Обеспечивает высокую концентрацию | Инвазивный и сопряженный с риском перекрестного инфицирования | Крысы | 24 ч | Уменьшает интенсивность воспаления и апоптоза при ишемически-реперфузионном повреждении миокарда | 0,6 ммоль/л, 10 мл/кг | Yao L., Chen H., Wu Q., Xie K. Hydrogen-rich saline alleviates inflammation and apoptosis in myocardial I/R injury via PINK-mediated autophagy. Int J Mol Med 2019; 44(3): 1048–1062. |
| Обеспечивает высокую концентрацию | Инвазивный и сопряженный с риском перекрестного инфицирования | Мыши | 12 ч | Уменьшает тяжесть обусловленной сепсисом энцефалопатии; противовоспалительное действие | 0,6 ммоль/л, 5 мл/кг | Xie K., Zhang Y., Wang Y., et al. Hydrogen attenuates sepsis-associated encephalopathy by NRF2 mediated NLRP3 pathway inactivation. Inflamm Res 2020; 69(7): 697–710. | |
| Обеспечивает высокую концентрацию | Инвазивный и сопряженный с риском перекрестного инфицирования | Крысы | 2 ч | Уменьшает тяжесть острого повреждения легочной ткани | 2,5 или 10 мл/кг | Zou R., Wang M.H., Chen Y., et al. Hydrogen-rich saline attenuates acute lung injury induced by limb ischemia/reperfusion via down-regulating chemerin and NLRP3 in rats. Shock 2019; 52(1): 134–141. | |
| Доставка посредством наночастиц | Безопасный метод, обеспечивает высокое содержание H2 в единице объема | Дорогостоящий метод | Крысы | 3 или 24 ч | Уменьшает тяжесть ишемически-реперфузионного повреждения миокарда; противовоспалительный и антиоксидантный эффекты | 4 × 10^9 или 2 × 10^10 частиц | He Y., Zhang B., Chen Y., et al. Image-guided hydrogen gas delivery for protection from myocardial ischemia-reperfusion injury via microbubbles. ACS Appl Mater Interfaces 2017; 9(25): 21190–21199. |
Для оценки эффективности насыщения воды водородом путем растворения таблетки Drink HRW Rejuvenation был проведен ряд лабораторных исследований.
Определение количества H2, содержащегося в воде после растворения таблетки Drink HRW Rejuvenation
Рис. 2. Внешний вид лабораторного прибора, предназначенного для измерения объема газа, выделяющегося в процессе химической реакции
Масса одной таблетки Drink HRW Rejuvenation составляет 79,0 ± 10 мг. В состав таблетки входят магний — 80 мг, а также органические кислоты (яблочная, винная, адипиновая) и декстроза. Таблетка Drink HRW Rejuvenation была растворена в 250 мл воды, помещенной в герметичный стеклянный сосуд. Для определения концентрации водорода в воздухе сосуда использовался газовый хроматограф. К сосуду присоединялась трубка, предназначенная для транспортировки выделяющегося газа (рис. 2).
Рис. 3. Зависимость от времени объема водорода, выделяющегося при растворении таблетки в 250 мл обычной воды (◆) и подкисленной воды (◆)
Сначала наблюдалось бурное выделение газа в непосредственной близости от таблетки, и ее размер резко уменьшился. Примерно через 2 мин оставшаяся часть таблетки всплыла, еще через 1 мин произошла ее полная деструкция, по краю поверхности воды возникла серая полоска, в области которой было наиболее заметно выделение водорода. К этому времени пузырьки водорода начали рождаться по всему объему жидкости, по-видимому, за счет растворения мелких частиц магния. К концу часа выделение водорода прекратилось (рис. 3). В воде наблюдались лишь пузырьки, прилипшие к внутренней поверхности сосуда. В этот момент сосуд встряхивался, к уже накопленному газу добавлялся еще примерно 1 мл. В описанных условиях эксперимента проведено растворение трех таблеток, и в каждом случае за 1 час зарегистрировано выделение 52 мл водорода, что говорит о высокой степени стабильности состава исследуемых таблеток.
Что касается абсолютного значения объема выделяющегося водорода, то оно означает, что не все 80 мг магния вступили в реакцию с органическими кислотами, поскольку количества кислот на это не хватило. Расчеты показывают, что в условиях проведенных экспериментов должно было выделиться 78,9 мл водорода. После растворения одной из таблеток было проверено наличие незаметного на глаз осадка на дне сосуда. Наличие серого осадка было обнаружено с помощью бумажной салфетки, которой было протерто дно сосуда.
После обнаружения осадка было принято решение провести эксперимент с предварительным добавлением в воду 500 мг аскорбиновой кислоты, что по расчету позволяет растворить примерно 35 мг магния. На рис. 3 представлена зависимость от времени объема водорода, выделяющегося при растворении таблетки в такой подкисленной воде. К концу первого часа выделилось 76 мл, к концу второго — 78 мл. Таким образом, максимальной объем водорода выделяется при подкислении воды, что имитирует кислую среду желудка.
Выделение водорода в выдыхаемом воздухе после принятия внутрь гидрогенизированной воды
Рис. 4. Динамика изменений концентраций водорода в выдыхаемом воздухе после употребления внутрь 250 мл воды, насыщенной водородом (получена из таблетки). Слева — литературные данные. Справа — результаты собственных исследований [32]
Рис. 5. Динамика изменения концентраций водорода в выдыхаемом воздухе после приема воды, насыщенной водородом (желтая кривая). Резкий всплеск концентрации в конце записи, по мнению авторов, связан с отрыжкой воздуха из желудка, куда поступил водород из выпитой воды. Количество этого водорода отражает величину, не всосавшуюся в кровь и не оказавшую антиоксидантного действия
Динамика клиренса (выхода) водорода из организма после приема таблеток Drink HRW Rejuvenation оценивалась с помощью определения концентрации водорода в выдыхаемом воздухе. Измерения были выполнены на анализаторе «Гастрочек» английской фирмы Bedfont. В исследовании приняли участие 9 добровольцев. Пробы воздуха забирали каждые 5 мин после принятия воды, насыщенной водородом. Длительность выхода водорода из организма равнялось 45–50 мин, что соответствует литературным данным (рис. 4) Mikami T., Tano K., Lee H., et al. Drinking hydrogen water enhances endurance and relieves psychometric fatigue: a randomized, double-blind, placebo-controlled study 1. Can J Physiol Pharmacol 2019; 97(9): 857–862..
У человека H2 вырабатывается в количестве от 50 до 1000 мг/сут кишечными бактериями, продуцирующими H2 в результате анаэробного метаболизма. Небольшое количество H2 может быстро попасть в систему кровообращения и выводиться из организма (8–10 ppm), этот показатель может быть использован для мониторинга состояния здоровья Dixon B.J., Tang J., Zhang J.H. The evolution of molecular hydrogen: a noteworthy potential therapy with clinical significance. Med Gas Res 2013; 3(1): 10..
Исследования динамики концентрации водорода в выдыхаемом воздухе, полученные в тестах с использованием диодного лазерного спектрометра (Институт общей физики РАН, г. Москва), продемонстрировали сходные результаты (рис. 5).
Заключение
Результаты лабораторных и клинических исследований свидетельствуют о том, что обогащенная водородом вода обладает мощным терапевтическим потенциалом. Молекулярный водород связывает свободные радикалы и инактивирует провоспалительные цитокины, оказывает благоприятное модулирующее влияние на процессы апоптоза и иммунный статус.
Таблетки Drink HRW Rejuvenation позволяют создать высокую концентрацию водорода в воде. Динамика уровня водорода в выдыхаемом воздухе наглядно показывает, что после употребления внутрь гидрогенизированной при помощи таблетки Drink HRW Rejuvenation воды водород всасывается, проникает в кровь, достигает легких и начинает выделяться. Таким образом, порядка 1 часа водород находится в организме и оказывает свое положительное действие. За это время H2 способен запустить целый ряд биологических процессов, которые продолжаются намного дольше времени нахождения водорода в организме.
Таблетки Drink HRW Rejuvenation могут быть рекомендованы для предотвращения преждевременного старения, а также в составе комплексной терапии возраст-ассоциированных заболеваний и программ коррекции признаков фотостарения.
Источники
Dole M., Wilson F.R., Fife W.P. Hyperbaric hydrogen therapy: a possible treatment for cancer. Science 1975; 190(4210): 152–154.
Ohsawa I., Ishikawa M., Takahashi K., et al. Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals. Nat Med 2007; 13(6): 688–694.
Lebaron T.W., Ohno K., Hancock J.T. The on/off history of hydrogen in medicine: will the interest persist this time around? Oxygen 2023; 3(1): 143–162.
Yang M., Dong Y., He Q., et al. Hydrogen: a novel option in human disease treatment. Oxid Med Cell Longev 2020; 2020: 8384742.
Tian Y., Zhang Y., Wang Y., et al. Hydrogen, a novel therapeutic molecule, regulates oxidative stress, inflammation, and apoptosis. Front Physiol 2021; 12: 789507.
Zhou F., Yu T., Du R., et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet 2020; 395(10229): 1054–1062.
Lu W., Li D., Hu J., et al. Hydrogen gas inhalation protects against cigarette smoke-induced COPD development in mice. J Thorac Dis 2018; 10(6): 3232–3243.
Li L., Li X., Zhang Z., et al. Effects of hydrogen-rich water on the PI3K/AKT signaling pathway in rats with myocardial ischemia-reperfusion injury. Curr Mol Med 2020; 20(5): 396–406.
Moon D.H., Kang D.Y., Haam S.J., et al. Hydrogen gas inhalation ameliorates lung injury after hemorrhagic shock and resuscitation. J Thorac Dis 2019; 11(4): 1519–1527.
Liu Q., Shen W.F., Sun H.Y., et al. Hydrogen-rich saline protects against liver injury in rats with obstructive jaundice. Liver Intl 2010; 30(7): 958–968.
Begum R., Bajgai J., Fadriquela A., et al. Molecular hydrogen may enhance the production of testosterone hormone in male infertility through hormone signal modulation and redox balance. Med Hypotheses 2018; 121: 6–9.
Guan P., Sun Z.M., Luo L.F., et al. Hydrogen protects against chronic intermittent hypoxia induced renal dysfunction by promoting autophagy and alleviating apoptosis. Life Sci 2019; 225: 46–54.
Xing Z., Pan W., Zhang J., et al. Hydrogen rich water attenuates renal injury and fibrosis by regulation transforming growth factor-β induced Sirt1. Biol Pharm Bull 2017; 40(5): 610–615.
Zhao L., Wang Y., Zhang G., et al. L-Arabinose elicits gut-derived hydrogen production and ameliorates metabolic syndrome in C57BL/6J mice on high-fat diet. Nutrients 2019; 11(12): 3054.
Kamimura N., Nishimaki K., Ohsawa I., Ohta S. Molecular hydrogen improves obesity and diabetes by inducing hepatic FGF21 and stimulating energy metabolism in db/db mice. Obesity 2011; 19(7): 1396–1403.
Xu F., Yu S., Qin M., et al. Hydrogen-rich saline ameliorates allergic rhinitis by reversing the imbalance of Th1/Th2 and up-regulation of CD4+CD25+Foxp3+regulatory T cells, interleukin-10, and membrane-bound transforming growth factor-β in guinea pigs. Inflammation 2018; 41(1): 81–92.
Dixon B.J., Tang J., Zhang J.H. The evolution of molecular hydrogen: a noteworthy potential therapy with clinical significance. Med Gas Res 2013; 3(1): 10.
Zheng Z.G., Sun W.Z., Hu J.Y., et al. Hydrogen/oxygen therapy for the treatment of an acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease: results of a multicenter, randomized, double-blind, parallel-group controlled trial. Respir Res 2021; 22(1): 149.
Liu X., Ma C., Wang X., et al. Hydrogen coadministration slows the development of COPD-like lung disease in a cigarette smoke-induced rat model. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2017; 12: 1309–1324.
Huang P., Wei S., Huang W., et al. Hydrogen gas inhalation enhances alveolar macrophage phagocytosis in an ovalbumin-induced asthma model. Int Immunopharmacol 2019; 74: 105646.
Guan W.J., Wei C.H., Chen A.L., et al. Hydrogen/oxygen mixed gas inhalation improves disease severity and dyspnea in patients with Coronavirus disease 2019 in a recent multicenter, open-label clinical trial. J Thorac Dis 2020; 12(6): 3448–3452.
Zhou H.X., Han B., Hou L.M., et al. Protective effects of hydrogen gas on experimental acute pancreatitis. PLoS One 2016; 11(4): e0154483.
Ostojic S.M., Vukomanovic B., Calleja-Gonzalez J., Hoffman J.R. Effectiveness of oral and topical hydrogen for sports-related soft tissue injuries. Postgrad Med 2014; 126(5): 187–195.
Sim M., Kim C.S., Shon W.J., et al. Hydrogen-rich water reduces inflammatory responses and prevents apoptosis of peripheral blood cells in healthy adults: a randomized, double-blind, controlled trial. Sci Rep 2020; 10(1): 12130.
Zhao M., Liu M.D., Pu Y.Y., et al. Hydrogen-rich water improves neurological functional recovery in experimental autoimmune encephalomyelitis mice. J Neuroimmunol 2016; 294: 6–13.
Zhu Q., Wu Y., Li Y., et al. Positive effects of hydrogen-water bathing in patients of psoriasis and parapsoriasis en plaques. Sci Rep 2018; 8(1): 8051.
Oharazawa H., Igarashi T., Yokota T., et al. Protection of the retina by rapid diffusion of hydrogen: administration of hydrogen-loaded eye drops in retinal ischemia-reperfusion injury. Invest. Ophthalmol Vis Sci 2010; 51(1): 487–492.
Yao L., Chen H., Wu Q., Xie K. Hydrogen-rich saline alleviates inflammation and apoptosis in myocardial I/R injury via PINK-mediated autophagy. Int J Mol Med 2019; 44(3): 1048–1062.
Xie K., Zhang Y., Wang Y., et al. Hydrogen attenuates sepsis-associated encephalopathy by NRF2 mediated NLRP3 pathway inactivation. Inflamm Res 2020; 69(7): 697–710.
Zou R., Wang M.H., Chen Y., et al. Hydrogen-rich saline attenuates acute lung injury induced by limb ischemia/reperfusion via down-regulating chemerin and NLRP3 in rats. Shock 2019; 52(1): 134–141.
He Y., Zhang B., Chen Y., et al. Image-guided hydrogen gas delivery for protection from myocardial ischemia-reperfusion injury via microbubbles. ACS Appl Mater Interfaces 2017; 9(25): 21190–21199.
Mikami T., Tano K., Lee H., et al. Drinking hydrogen water enhances endurance and relieves psychometric fatigue: a randomized, double-blind, placebo-controlled study 1. Can J Physiol Pharmacol 2019; 97(9): 857–862.